Сюжет: В прошлом злодей и гениальный изобретатель Мегамозг теперь защищает Метро-Сити и старается быть настоящим героем. Ему приходится справляться с новой опасностью – бывшие напарники из мира суперзлодеев хотят захватить город и реализовать план по запуску Метро-Сити на Луну. Его давний товарищ Дружбан, чувствуя себя обделенным признанием, устраивается работать в закусочную, но позже присоединяется к Мегамозгу, чтобы помочь остановить врагов.

В битве против Синдиката участвуют Роксана, ставшая мэром, и фанатка Кейко Морита, которые помогают создать оборудование для борьбы с преступниками. Мегамозгу приходится притвориться злодеем, чтобы внедриться в команду и вывести их на чистую воду. Группе предстоит спасти город от преступников и доказать, что бывший негодяй может сплотить людей ради добрых поступков.